Proefschrift over impact diabetes én kanker op behandeling en overleving

Marjolein Zanders onderzocht in haar proefschrift de relatie tussen diabetes, kanker en overleving. Op de eerste plaats evalueerde ze het effect van diabetes op het krijgen van een behandeling voor kanker, de terugkeer van kanker en het overlijden aan kanker. Vervolgens ging ze na óf en hóe het gebruik van geneesmiddelen (metformine, statines en aspirine) invloed heeft op de overleving van patiënten met dikkedarmkanker én diabetes. Tot slot deed ze onderzoek naar de bloedglucosewaarden en het trouw zijn aan glucoseverlagende middelen rondom de diagnose kanker  van patiënten met diabetes én kanker.

Prevalentie en incidentie

Het aantal mensen dat kanker overleeft, is de afgelopen jaren aanzienlijk toegenomen. In 2009 waren er in Nederland meer dan 400.000 mensen die ooit de diagnose kanker hebben gehad. In 2020 zal dit aantal zijn opgelopen tot meer dan 600.000. Deze toename is gedeeltelijk toe te schrijven aan het steeds ouder worden van de Nederlandse bevolking en het feit dat vooral mensen op hogere leeftijd kanker krijgen. Daar staat tegenover dat betere behandelmethoden ervoor zorgen dat meer mensen genezen van kanker. Een gevolg van de vergrijzing is echter ook dat het aantal patiënten met kanker én diabetes eveneens sterk is toegenomen.

Zo is het aantal kankerpatiënten met diabetes de afgelopen 15 jaar in Nederland meer dan verdubbeld. Inmiddels heeft bijna 1 op de 5 kankerpatiënten ten tijde van de kankerdiagnose al diabetes. Uit een eerdere studie (2009) blijkt dat mensen met diabetes twee keer zo vaak lever-, alvleesklier- of baarmoederkanker krijgen dan mensen zonder diabetes. Ook hebben deze mensen meer kans op het krijgen van dikkedarm-, borst- en blaaskanker. Daarom is het volgens arts-onderzoeker Marjolein Zanders van groot belang om beter inzicht te krijgen welke factoren bijdragen aan de hogere sterftekans van kankerpatiënten mét diabetes ten opzichte van kankerpatiënten zonder diabetes.

Invloed diabetes op overleving baarmoederkanker

De mogelijke invloed van diabetes op het stadium, de prognose en de kans op terugkeer van kanker werd onderzocht bij patiënten met baarmoederkanker. Hiervoor werden de gegevens gebruikt van 1.644 nieuwe patiënten met baarmoederkanker die tussen 2000 en 2008 waren gediagnosticeerd en opgenomen in de Kankerregistratie van het IKZ (thans IKNL). Patiënten met baarmoederkanker én diabetes hadden een minder goede overleving dan patiënten zonder diabetes.

Na vijf jaar was 68% van de patiënten met baarmoederkanker én diabetes nog in leven tegenover 84% van de patiënten met baarmoederkanker zonder diabetes. Patiënten mét diabetes bleken vaker een verder gevorderde ziekte te hebben dan patiënten zonder diabetes. Echter, na correctie voor deze verschillen in uitgebreidheid van de kanker hadden patiënten met diabetes géén grotere kans om te overlijden aan baarmoederkanker. Ook zorgde diabetes niet voor een grotere kans op terugkeer van kanker. "Waarschijnlijk overlijden patiënten met baarmoederkanker vaker aan andere oorzaken dan kanker, zoals hart- en vaatziekten of complicaties ten gevolge van diabetes zoals nierziekten", aldus Marjolein Zanders.

Behandeling dikkedarmkanker 

Wanneer patiënten met kanker én diabetes minder vaak een oncologische behandeling krijgen, kan dit invloed hebben op de overlevingskansen van deze patiënten. De promovenda onderzocht dit aan de hand van patiënten met dikkedarmkanker met en zonder diabetes. Voor deze deelstudie werden 11.893 patiënten geselecteerd met dikkedarmkanker en 5.277 patiënten met endeldarmkanker die tussen 1995 en 2010 werden gediagnosticeerd en opgenomen in de Kankerregistratie van het voormalige IKZ (thans IKNL). Van de patiënten met dikkedarmkanker had 14% diabetes op het moment van kankerdiagnose. Bij  patiënten met endeldarmkanker was dit 12%. Uit de analyses blijkt dat patiënten met dikkedarmkanker (stadium III) én diabetes minder vaak chemotherapie kregen dan patiënten zónder diabetes.

Bij beide groepen patiënten (met en zonder diabetes) nam echter het gebruik van chemotherapie sterk toe over de jaren. Verder kregen patiënten met stadium II/III endeldarmkanker steeds meer radiotherapie. Het aantal patiënten met en zonder diabetes dat radiotherapie kreeg, werd zelfs ongeveer gelijk (81% van de diabeten en 87% van de niet diabeten). Hoewel een steeds groter deel van de patiënten met dikkedarmkanker én diabetes chemotherapie en/of bestraling ontvingen, kregen kankerpatiënten mét diabetes toch nog minder vaak chemotherapie dan patiënten zónder diabetes. Marjolein Zanders: "We weten niet of dit betekent dat artsen terecht minder vaak chemotherapie geven, omdat diabeten een hoger risico op complicaties van chemotherapie hebben. Het kan ook betekenen dat artsen deze patiënten wellicht ten onterechte te weinig behandelen en daarmee de overlevingskansen van deze patiënten verminderen."

Bloedglucosewaarden en therapietrouw 

De promovenda deed ook onderzoek naar de invloed van kanker en kankerbehandeling op de controle van diabetes aan de hand van de HbA1c-waarden (maat voor bloedglucose), een aspect dat tot dusver zeer weinig aandacht heeft gekregen. Ze stelde vast dat de HbA1c-waarden daalden in de twee jaar voorafgaande aan de diagnose kanker voor alle patiënten met dikkedarmkanker en vervolgens stegen in de twee jaar na de diagnose (uitgezonderd de endeldarm). De duidelijkste verlaging werd gezien voor patiënten met kanker in het eerste deel van de dikkedarm en patiënten die voor de kankerdiagnose geneesmiddelen gebruikten vanwege bloedarmoede. "Deze resultaten kunnen betekenen dat de diabetescontrole (de bloedglucose) verbetert door kanker. Maar het kan ook betekenen dat de HbA1c-waarde geen goede maat is voor de bloedglucose bij patiënten die geneesmiddelen voor bloedarmoede gebruiken."

Opmerkelijk is dat de therapietrouw ten aanzien van het gebruik van glucoseverlagende middelen lijkt af te nemen bij mensen met diabetes na het stellen van de kankerdiagnose. De resultaten voor kankerpatiënten zijn hierbij afgezet tegen mensen mét diabetes die geen kanker kregen tijdens de onderzoeksperiode. De grootste daling in therapietrouw (15 procent) werd gezien in patiënten met long-, slokdarm-, maag-, dikkedarm-, alvleesklier- en leverkanker. Dat wil zeggen dat deze patiënten na de diagnose ‘kanker' 5 dagen per maand géén glucoseverlagende middelen meer gebruikten, terwijl ze dat eerst wel deden. Marjolein Zanders: "De invloed op de overleving en oorzaak van deze afnemende therapietrouw is nog niet opgehelderd. Het kan betekenen dat deze patiënten het gevecht tegen de ziekte ‘kanker' belangrijker vinden, dan het adequaat slikken van glucoseverlagende middelen."

Invloed geneesmiddelen op overleving 

De afgelopen tien jaar is er veel gepubliceerd over de relatie tussen diabetes, de kans om te overlijden aan kanker en de rol van glucoseverlagende middelen . Marjolein Zanders onderzocht wat de invloed van metformine is op de overleving van patiënten met dikkedarmkanker. Uit de analyses kwam naar voren dat metformine ten opzichte van sulfonylureumderivaten geen invloed had op de overlevingskans. Wel stelde ze vast dat bij de start van het gebruik van metformine, de metformine-gebruikers  al een 59 procent lager risico hadden om te overlijden dan de gebruikers van sulfonylureumderivaten. "Dit effect komt dus niet door het geneesmiddel zelf, maar zeer waarschijnlijk doordat deze patiënten over het algemeen gunstigere patiëntkarakteristieken hebben vergeleken met patiënten die sulfonylureumderivaten krijgen voorgeschreven. De keuze voor één van deze middelen is dus mede afhankelijk van specifieke patiëntkenmerken."

Twee andere geneesmiddelen die vaak voorgeschreven worden aan mensen met diabetes zijn statines (cholesterolverlagers) en aspirine (antistollingsmiddel). Zo gebruikt meer dan de helft van de patiënten met kanker én diabetes ook cholesterolverlagers. Uit onderzoek van Marjolein Zanders blijkt dat het gebruik van deze cholesterolverlagers de kans om dikkedarmkanker te overleven lijkt te verbeteren bij patiënten met diabetes. Deze uitkomst ziet er veelbelovend uit en zou volgens haar prioriteit moeten krijgen op de onderzoeksagenda. De promovenda is inmiddels zelf gestart met een vervolgstudie, waarin zij nagaat of cholesterolverlagers de kans op terugkeer van kanker bij patiënten met dikkedarmkanker verlagen.

Kankerregistratie, ziekenhuizen & PHARMO 

Voor de studies in dit proefschrift is gebruik gemaakt van gegevens van patiënten in Zuidoost-Nederland afkomstig van de Nederlandse Kankerregistratie van het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) in combinatie met gegevens over geneesmiddelengebruik uit de databanken van het PHARMO Instituut. De studies waren mogelijk dankzij de medewerking van specialisten in tien ziekenhuizen in Brabant en Noord-Limburg en de samenwerking met Tilburg University.  

• De promotie van Marjolein Zanders, MSc op het proefschrift ‘Diabetes and cancer - a dangerous liaison? ‘Diabetes and cancer - a dangerous liaison? The reciprocal impact of cancer and diabetes on outcomes with a special focus on drug effects' vindt plaats op vrijdag 6 februari om 14:00 uur aan Tilburg University. Promotoren zijn prof. dr. Lonneke van de Poll-Franse en prof. dr. Harm Haak. Copromotor is dr. Myrthe van Herk-Sukel.

• Marjolein Zanders (1987, Weert) studeerde geneeskunde aan de Universiteit van Maastricht en startte in 2011 met haar promotieonderzoek bij IKNL.

• Voorafgaand aan de promotie organiseren IKNL en PHARMO het symposium genaamd 'Diabetes en kanker: een gevaarlijke combinatie?' Tijdens dit symposium schenken we aandacht aan onderzoek dat IKNL in samenwerking met Tilburg University en het PHARMO Instituut (Utrecht) uitvoerde naar de relatie tussen diabetes, glucoseverlagende middelen en kanker. 

• Lees ook het nieuwsbericht: Aantal patiënten met kanker én diabetes neemt sterk toe