Betere preoperatieve risicostratificatie bij baarmoederkanker met ENDORISK

Casper Reijnen deed voor zijn proefschrift onderzoek naar biomarkers en integratie daarvan in het diagnostisch traject om de risicostratificatie bij baarmoederkanker (endometriumcarcinoom) te verbeteren. In de huidige praktijk worden tumortype en tumorgraad bepaald aan de hand van een biopt en microscopisch onderzoek door een patholoog. Nadeel van deze procedure is dat de uitslag van het preoperatieve biopt aanzienlijk kan verschillen van het vastgestelde tumortype en tumorgraad na de operatie. Een ander beperking is dat het preoperatief afnemen van een biopt bij 12% van de vrouwen niet lukt en dat bij nog eens 22% te weinig weefsel wordt verkregen om een betrouwbare diagnose te stellen.  

Een nauwkeurige diagnose vóór de operatie is cruciaal om een goede risico-inschatting te maken voor de juiste operatieve en aanvullende behandeling. Hiervoor zijn verschillende risicostratificatiemodellen ontwikkeld, maar deze blijken in de praktijk niet goed in staat om belangrijke uitkomsten als lymfekliermetastasen en kans op een recidief te voorspellen. Casper Reijnen deed daarom onderzoek naar het integreren van gevalideerde klinische en moleculaire biomarkers om na te gaan of deze bijdragen aan het verbeteren van preoperatieve traject.

Verschillen in tumorgraad en tumortype

Allereerst deed hij uitgebreid literatuuronderzoek naar de overeenkomst tussen het tumortype en de tumorgraad voorafgaand aan de operatie en tumortype en tumorgraad na de operatie. Uit deze analyses blijkt dat er een matige overeenkomst is tussen de preoperatieve en uiteindelijke tumorgraad. De laagste overeenkomst (61%) werd gevonden bij graad II tumoren. “Graad I tumoren hebben een lage dichtheid aan afwijkende cellen en graad III juist een hoge dichtheid. Graad II zit hier tussenin en maakt classificatie voor deze groep lastig”, licht Casper Reijnen toe.

De belangrijkste verklaring voor de verschillen tussen preoperatieve en postoperatieve tumorgraad is dat momenteel pas postoperatief volledig pathologisch onderzoek mogelijk is.

De incidentie van baarmoedertumoren graad I en II ligt rond de 80% en van graad III rond de 20%. Bij circa een kwart (26%) van de patiënten met een preoperatief hooggradige tumor (graad 3) bleek het uiteindelijk te gaan om een laaggradig (graad 1-2) carcinoom. Omgekeerd bleek 8% van de preoperatief laaggradige tumoren uiteindelijk hooggradig te zijn. De overeenkomsten in tumortype was 95% bij endometrioïde en 81% bij non-endometrioïde carcinomen.

Casper Reijnen: “Er zijn diverse verklaringen te geven voor de verschillen tussen preoperatieve en postoperatieve tumorgraad. De belangrijkste verklaring is dat preoperatief momenteel een klein biopt wordt genomen en dat postoperatief pas volledig pathologisch onderzoek mogelijk is van het gehele tumorweefsel. Er is dus sprake van ‘sampling bias’. Ten tweede speelt heterogeniteit een rol bij gemixte tumoren die pas na de operatie kan worden vastgesteld. Een derde verklaring is dat er niet altijd 100% overstemming is tussen pathologen.”

Onder- en overbehandeling

Aangezien tumortype en tumorgraad belangrijk zijn bij preoperatieve risicostratificaties, hebben de gevonden verschillen directe impact op de klinische besluitvorming en risico op zowel onder- als overbehandeling. Casper Reijnen: “Bij tumoren die bij nader inzien ‘downgradable’ zijn, is sprake van overbehandeling. Bij tumorgraad I en II worden baarmoeder, eierstokken en eileiders chirurgisch verwijderd, terwijl bij graad III ook de lymfeklieren in het bekken worden verwijderd. Dat is een ingrijpende en risicovolle operatie vanwege de nabijheid van grote bloedvaten en kans op bloedingen en een hogere kans op complicaties op lange termijn; zoals lymfe-oedeem."

Bij circa 20% van deze vrouwen kan de tumor afgewaardeerd worden, zodat verwijdering van de lymfeklieren achterwege kan blijven.

"Uit mijn onderzoek blijkt dat bij circa 20% van deze vrouwen de tumor afgewaardeerd kan worden, zodat verwijdering van de lymfeklieren achterwege kan blijven. Bij graad III ligt de kans op lymfeklieruitzaaiingen tussen 20 tot 25%. Bij graad I en II is die kans 10%, zodat bij deze vrouwen sprake is van onderbehandeling. Daarom is een goede preoperatieve risicostratificatie zo cruciaal.”

Klinische en moleculaire biomarkers

Het tweede deel van het proefschrift beschrijft diverse studies naar de prognostische waarde van verschillende klinische en moleculaire biomarkers. Een uitgebreide literatuurstudie (83 publicaties) wees uit dat van de negen onderzochte biomarkers de sterkste correlatie voor een verhoogd risico op lymfekliermetastasen werd gevonden bij CA-125 (serummarker kankerantigen 125), trombocytenaantal en digitale beelden van vergrote lymfeklieren.

Casper Reijnen: “Uit mijn onderzoek komt CA125 naar voren als factor met de sterkste voorspellende waarde. Op dit moment is dit nog niet vastgelegd in Amerikaanse en andere internationale richtlijnen. In Europa worden nu vooral CT- en MRI-scan gebruikt en wordt de uitkomst van CA125 als overweging genoemd.”

Prognostische waarde CA-125

De prognostische waarde van CA-125 voor het voorspellen van sterfte werd vervolgens verder uitgediept in de prospectieve PIPENDO-studie (Pipelle Prospective ENDOmetrial carcinoma). Bij meer dan een kwart (26%) van de vrouwen met een laaggradige tumor en circa 37% van de vrouwen met een hooggradige tumor werd een verhoogd CA-125 gevonden. Een verhoogd CA-125 bleek samen te hangen met prognostisch ongunstige factoren, zoals een gevorderd tumorstadium, diepe myometriuminvasie en lymfekliermetastasen. Multivariabele analyse toonde aan dat CA-125 onafhankelijk samenhangt met de ziektespecifieke  en ziektevrije overleving.

Bij vrouwen met een laaggradige tumor bleek CA-125 samen te hangen met een gevorderd tumorstadium, diepe baarmoederinvasie en een slechte prognose.

Casper Reijnen: “Bij vrouwen met een laaggradige tumor bleek CA-125 samen te hangen met een gevorderd tumorstadium, diepe baarmoederinvasie en een slechte prognose. Dat betekent dat deze subgroep van vrouwen beschouwd moet worden als ‘hoog-risico-groep’. Dat is een belangrijke nieuwe, klinische uitkomst. Het duidt op onderbehandeling van deze vrouwen en verhoogde kans om eerder te overlijden. Het trekken van klinische consequenties is nog lastig, omdat het om een retrospectieve studie gaat. Aanvullend onderzoek moet uitwijzen hoe groot het risico op uitzaaiingen precies is bij deze patiënten is. Maar hier zouden zeker consequenties aan verbonden moeten worden. Het is een indicatie om te opereren.”

Bayesiaans netwerk ENDORISK

Een set van de eerder geïdentificeerde biomarkers werd vervolgens door Casper Reijnen gebruikt om een Bayesiaans netwerk (ENDORISK) te ontwikkelen om de preoperatieve risicostratificatie bij baarmoederkanker te verbeteren. Hierbij werd gebruik gemaakt van een combinatie van score-based machine learning en expertkennis. Het model geeft ook een voorspelling voor de ziektespecifieke 5-jaarsoverleving.

Casper Reijnen: “De kracht van ENDORISK is dat het gebaseerd is op biomarkers. Daarmee kunnen risicofactoren nu vóór de behandeling worden bepaald, terwijl heel veel risicofactoren in de huidige praktijk pas ná de operatie bekend zijn. Het eerste wat we hiermee kunnen voorkomen is overbehandeling. Het model heeft een belangrijke voorspellende waarde: hooggradig hoeft niet hoog te zijn en laaggradig kan ook een verhoogd risico betekenen."

Met ENDORISK kunnen risicofactoren nu vóór de behandeling worden bepaald, terwijl heel veel risicofactoren in de huidige praktijk pas ná de operatie bekend zijn.

"Een tweede voordeel is dat we deze risicofactoren laagdrempelig kunnen bepalen. Daarbij is wel een biopt nodig, maar geen ingewikkelde, genetische technieken. Dat kan bovendien niet alleen in academische centra, maar in alle Nederlandse ziekenhuizen tegen relatief lage kosten. Met ENDORISK kunnen we uiteindelijk zowel over- als onderbehandeling terugdringen. Een andere pluspunt is dat we risico’s op individueel niveau kunnen bepalen. Afwegingen voor een behandeling worden nu nog teveel op groepsniveau gemaakt.”

Implementatie ENDORISK

Om ENDORISK zo goed mogelijk in de klinische praktijk te implementeren, wordt het model nu eerst in studieverband stapsgewijs geïntegreerd en geëvalueerd. De focus ligt daarbij op de invloed van ENDORISK op de besluitvorming van artsen en uitkomsten van de verbetering in behandeling. De onderzoekers hopen dat betrokkenheid van patiënten bij de besluitvorming zal bijdragen aan een verbetering van de kwaliteit van leven van deze vrouwen.

Casper Reijnen: “De risico’s van een behandeling worden nu niet met alle patiënten besproken. Dat heeft vooral te maken met de complexheid van de informatie die niet voor iedereen gemakkelijk te interpreteren is. Met ENDORISK kunnen straks álle patiënten beter worden geïnformeerd en betrokken bij het besluitvormingsproces. De uitdaging is om dat zo begrijpelijk mogelijk te doen. Heldere, begrijpelijke communicatie is heel belangrijk. Tegelijkertijd moeten we er rekening mee houden dat niet elke patiënt alles wil weten. We moeten dus als beroepsgroep een gezamenlijk statement zien te formuleren. Dat gaan we doen in onze haalbaarheidsstudie die naar verwachting over twee jaar is afgerond.”

• Casper Reijnen verdedigde zijn proefschrift ‘Integrating biomarkers for the individualization of endometrial cancer treatment’ dinsdag 8 september 2020 aan de Radboud Universiteit te Nijmegen. Promotor is prof. dr. L.F.A.G. Massuger. Copromotoren zijn dr. J.M.A. Pijnenborg, dr. M.P.L.M. Snijders en dr. H.V.N. Küsters-Vandevelde (Canisius Wilhelmina Ziekenhuis).