Aanpassing van primaire eindpunten in onderzoek naar immunotherapie komt vaak voor en is niet transparant

Lees hier het verkorte persbericht

Onderzoekers Anke Richters, Katja Aben en Hilin Yildirim van IKNL bekeken met collega’s van Radboudumc en Queen’s University Cancer Research Institute (Canada) hoe vaak er veranderingen aan primaire eindpunten werden aangebracht in gerandomiseerde studies naar immunotherapie. Om dit te achterhalen namen zij voor alle vergelijkende studies met immunotherapie bij patiënten met blaas-, nier- en longkanker de publicaties, protocollen en openbare studieregistraties door. In de analyse beoordeelden de onderzoekers drie aspecten van de primaire eindpunten van elke studie; de uitkomstmaat, de patiëntenpopulatie en - voor studies met meer dan twee onderzoeksgroepen - tussen welke groepen de vergelijking werd gemaakt.

Tussentijdse aanpassing van primaire eindpunten komt vaak voor

De analyse omvatte in totaal 38 gerandomiseerde studies. In 24 van deze studies (63%) bleek er een aanpassing aan het primaire eindpunt te zijn gemaakt, nadat de studie was gestart.

De meest voorkomende aanpassingen waren het toevoegen van algehele overleving als uitkomstmaat en het toevoegen van extra vergelijkingen in biomarker-positieve patiënten. De aanpassingen werden zowel vroeg in de studie gemaakt, als na afronding van inclusie en randomisatie.

Aanpassingen vaak weinig transparant

Een aanpassing aan primaire eindpunten in studies is in specifieke gevallen gerechtvaardigd. De brede wetenschappelijke consensus is echter om hier terughoudend en in elk geval transparant in te zijn. Dit wordt ook benadrukt in het CONSORT statement, de algemeen geaccepteerde en gebruikte richtlijn voor het rapporteren van vergelijkende studies.

Uit de analyse van de onderzoekers blijkt het tegenovergestelde: in slechts 8 van de 24 studies met aanpassingen werd dit transparant gerapporteerd. In enkele gevallen werd het achterhalen van eventuele aanpassingen bemoeilijkt, bijvoorbeeld door soms verplichte informatie die in de inhoudsopgave van de bijlages vermeld staat achterwege te laten of zwart te lakken.

Ik was bij een studie op zoek naar informatie over de rapportage van een secundair eindpunt, toen ik er achter kwam dat in deze studie de eindpunten waren aangepast. Omdat ik in de veronderstelling was dat dit niet gebruikelijk is, ben ik dit breder gaan uitzoeken.

Senior onderzoeker dr. Anke Richters, IKNL
 

Positieve uitkomst leidt tot goedkeuring voor bredere patiëntengroep

De meeste van de gerandomiseerde studies in deze review zijn uitgevoerd met als doel om voor een specifieke groep kankerpatiënten de werkzaamheid en veiligheid van een middel te bepalen. Een positieve uitkomst leidt veelal tot het afgeven van een goedkeuring door de EMA en/of de FDA. Hiermee vormen dergelijke studies de directe input voor behandelrichtlijnen in Europa en daarbuiten en zijn ze bepalend voor de klinische praktijk van wereldwijd honderdduizenden patiënten (en hun naasten).

Vaak is het moeilijk te achterhalen op welke manier de aanpassingen aan primaire eindpunten de uiteindelijke conclusies van een studie beïnvloeden. Toch zien de onderzoekers voor enkele studies duidelijke gevolgen. Zo zijn er voorbeelden waarbij de aanpassingen ontegenzeggelijk leidden tot een goedkeuring voor een bredere patiëntengroep, dat anders niet het geval zou zijn geweest. In een van de studies is de te analyseren groep patiënten bijvoorbeeld uitgebreid van patiënten met een slechte tot matige prognose naar alle geïncludeerde patiënten, inclusief patiënten met een goede prognose, ondanks dat de subgroep-analyse voor deze laatste categorie geen gunstig behandeleffect laat zien. Deze brede groep werd in de Amerikaanse en Europese behandelrichtlijnen overgenomen, met als gevolg dat de aanbeveling omtrent deze behandeling zich nu niet specifiek richt op patiënten met een matige of slechte prognose, maar ook op patiënten met een goede prognose.

Signaleer veranderingen en wees kritisch

De onderzoekers vinden het belangrijk dat in de spreekkamer de best mogelijke informatie beschikbaar is voor het maken van de juiste behandelkeuzes. Het is cruciaal dat de wetenschappelijke onderbouwing en de maatschappelijke relevantie van de gekozen primaire eindpunten door de wetenschappelijke gemeenschap transparant en compleet kan worden beoordeeld. De in het onderzoek gevonden veranderingen aan primaire eindpunten en het gebrek aan transparantie, ondermijnen dit proces.

De onderzoekers roepen auteurs, sponsors, peer reviewers en editors van wetenschappelijk onderzoek dan ook op om meer aandacht te hebben voor potentiële veranderingen aan primaire eindpunten, deze transparant te maken en de veranderingen in onderzoek altijd kritisch te beoordelen.

Reactie Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG)

Bron

JAMA Oncology: Changes to Primary End Points in Randomized Clinical Trials on Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial, Renal Cell, and Lung Cancer: A Systematic Review. Anke Richters, Hilin Yildirim, Christopher M. Booth, Francisco E. Vera Badillo, Lambertus A.L.M. Kiemeney, Katja K.H. Aben.

Meer informatie

Heeft u een inhoudelijke vraag over dit onderzoek of bent u journalist en wilt u meer informatie over deze analyse? Neem dan contact op met woordvoerder Jolanda Sinha (j.sinha@iknl.nl of 06 34 62 02 29).

 Neem voor (high.res.) beeldmateriaal of de embed-code van de interactieve samenvatting van dit onderzoek contact op met senior communicatieadviseur Irma Koorn.